Синдром Жубер

Joubert Syndrome — Синдром Жубера

Синдром Жубер

Синдром Жильбера (Болезнь Жильбера) – это генетическая патология, для которой характерно нарушение билирубинового обмена. Недуг среди общего числа заболеваний считается довольно редким, но из числа наследственных является самым распространённым.

Клиницистами установлено, что чаще такое расстройство диагностируется у мужчин, нежели у женщин.

Пик обострения приходится на возрастную категорию от двух до тринадцати лет, однако может проявиться в любом возрасте, поскольку болезнь носит хронический характер.

Стать пусковым фактором развития характерной симптоматики может большое количество предрасполагающих факторов, например, ведение нездорового образа жизни, чрезмерные физические нагрузки, беспорядочный приём лекарственных препаратов и многие другие.

Простыми словами Синдром Жильбера это генетическое заболевание, которое характеризуется нарушением утилизации билирубина. Печень больных неправильно нейтрализует билирубин, и он начинает накапливаться в организме, вызывая различные проявления заболевания. Впервые был описан французским гастроэнтеролог — Августином Николя Гилбертом (1958-1927) и его коллегами в 1901 году.

В США примерно от 3% до 7% населения имеют синдром Жильбера, по данным Национального Института Здоровья – некоторые гастроэнтерологи считают, что распространенность может быть больше и достигать 10%. Синдром проявляется чаще среди мужчин.

Причины синдрома Жубер

Развивается синдром у людей, которым от обоих родителей достался дефект второй хромосомы в локации, ответственной за образование одного из ферментов печени – уридиндифосфат-глюкуронил­трансферазы (или билирубин-UGT1A1). Это вызывает уменьшение содержания данного энзима до 80%, из-за чего его задача – превращение более токсичного для мозга непрямого билирубин в связанную фракцию – выполняется гораздо хуже.

Генетический дефект может быть выражен по-разному: в локации билирубин-UGT1A1 наблюдается вставка из двух лишних нуклеиновых кислот, но она может встречаться несколько раз. От этого будет зависеть тяжесть протекания заболевания, длительность его периодов обострения и благополучия.

Указанный хромосомный изъян зачастую дает о себе знать, только начиная с подросткового возраста, когда метаболизм билирубина изменяется под воздействием половых гормонов.

Вследствие активного влияния на этот процесс именно андрогенов, синдром Жильбера регистрируется чаще у мужского населения.

Называется механизм передачи – аутосомно-рецессивным. Это значит следующее:

  1. Нет связи с хромосомами X и Y, то есть аномальный ген может проявить у человека любого пола;
  2. Каждый человек имеется каждой хромосомы по паре. Если у него 2 дефектные вторые хромосомы, то синдром Жильбера проявится. Когда на парной хромосоме в таком же локусе расположен здоровый ген, у патологии нет шансов, но человек с такой генной аномалией становится носителем и может передать ее своим детям.

Вероятность проявления большинства заболеваний, привязанных к рецессивному геному, не очень значительна, ведь при наличии доминантного аллеля на второй подобной хромосоме человек станет лишь носителем дефекта. Это не относится к синдрому Жильбера: до 45% населения имеют ген с изъяном, поэтому шанс передачи его от обоих родителей достаточно велик.

Болезнь развивается на фоне генетических мутаций. Механизм наследования – аутосомно-доминантный.

К образованию патологии приводят дефекты в генах AHI1, CEP290, CC2D2A, TMEM67, TCTN1, TCTN2, ARL13B, TMEM216, TTC21B, TMEM 237, TMEM 138, NPHP1 и OFD1.

Все дефектные гены все еще не выявлены, именно потому в большинстве случаев специалисты не всегда могут определить генетические мутации в каждом конкретном случае.

Нарушения в гене UGT1A1 приводят к синдрому Жильбера. Этот ген даёт инструкции для получения фермента глюкуронозилтрансферазы, содержащийся главным образом в клетках печени, он необходим для выведения из организма билирубина.

Билирубин — нормальный побочный продукт, образующийся после распада старых эритроцитов, содержащих гемоглобин – белок, несущий кислород в крови.

Обычно эритроциты живут около 120 дней. Когда этот срок истекает, гемоглобин разбивается на гем и глобин. Глобин — белок, хранящийся в организме для последующего использования. Гем из организма нужно выводить.

Удаление гема называется глюкуронированием. Гем расщепляется на оранжево-жёлтый пигмент, «непрямой» или неконъюгированный билирубин. Этот непрямой билирубин поступает в печень. Он растворяется в жире.

Билирубин в печени обрабатывается ферментом, называемым уродин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазой и переходит в форму, растворимую водой. Это «конъюгированный» билирубин.

Конъюгированный билирубин секретируется в жёлчь, эта биологическая жидкость помогает в пищеварении. Она хранится в жёлчном пузыре, откуда высвобождается в тонкую кишку. В кишечнике билирубин превращается бактериями в пигментные вещества — стеркобилин. Он выводится после этого с фекалиями и мочой.

Люди с СЖ имеют приблизительно 30 процентов нормальной функции фермента глюкуронозилтрансферазы. В результате неконъюгированный билирубин недостаточно глюкуронирован. Это токсическое вещество затем накапливается в организме, вызывая лёгкую гипербилирубинемию.

Не у всех лиц с генетическими изменениями, вызывающими синдром Жильбера, развивается гипербилирубинемия.

Это указывает на то, что для развития состояния могут потребоваться дополнительные факторы, такие как условия, которые ещё больше затрудняют процесс глюкуронирования.

Например, эритроциты могут слишком легко распадаться, высвобождая избыточное количество билирубина, а нарушенный фермент не может в полной мере выполнять свою работу.

Кроме наследования повреждённого гена, не существует факторов риска развития СЖ. Расстройство не ассоциировано с образом жизни, привычками, условиями окружающей среды или серьёзными основными патологиями печени, такими как цирроз, гепатит B или гепатит C.

Желчный пигмент билирубин, образующийся при распаде гемоглобина эритроцитов, присутствует в сыворотке крови в виде двух фракций: прямого (связанного, конъюгированного) и непрямого (свободного) билирубина.

Непрямой билирубин обладает цитотоксическими свойствами, что заметнее всего отражается на клетках головного мозга.

В клетках печени непрямой билирубин нейтрализуется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, поступает в желчевыводящие пути и в виде промежуточных соединений выводится из организма через кишечник и в незначительном количестве – с мочой.

Нарушение утилизации билирубина при синдроме Жильбера вызвано мутацией гена, кодирующего микросомальный фермент УДФ-глюкуронилтрансферазу.

Неполноценность и частичное снижение активности УДФ-глюкоуронилтрансферазы (до 30% от нормы) приводит к неспособности гепатоцитов усваивать и элиминировать необходимое количество непрямого билирубина. Отмечается также нарушение транспорта и захвата непрямого билирубина клетками печени.

В результате при синдроме Жильбера уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови повышается, что приводит к его отложению в тканях и окрашиванию их в желтый цвет.

Синдром Жильбера относится к патологии с аутосомно-доминантным типом наследования, для развития которой ребенку достаточно унаследовать мутантный вариант гена от одного из родителей.

Клинические проявления синдрома Жильбера могут быть спровоцированы продолжительным голоданием, дегидратацией, физическим и эмоциональным перенапряжением, менструациями (у женщин), инфекционными заболеваниями (вирусным гепатитом, гриппом и ОРВИ, кишечными инфекциями), хирургическими вмешательствами, а также приемом алкоголя и некоторых лекарственных препаратов: гормонов (глюкоротикоидов, андрогенов, этинилэстрадиола), антибиотиков (стрептомицина, рифампицина, ампициллина), салицилата натрия, парацетамола, кофеина.

Синдром Жубера — это расстройство развития мозга, которое может затронуть многие части тела. Он характеризуется отсутствием или недоразвитием мозжечка (части мозга, которая контролирует баланс и координацию), уродливым мозговым стволом (связь между головным и спинным мозгом).

Вместе они вызывают характерный внешний вид знака мольного зуба на МРТ. Признаки варьируются, но обычно присутствуют:

  • слабый мышечный тонус (гипотония);
  • аномальные формы дыхания;
  • патология движения глаз;
  • атаксия;
  • отличительные черты лица;
  • интеллектуальная недееспособность;
  • другие аномалии.

Синдром Жубера может быть вызван мутациями многих генов. Наследование аутосомно-рецессивное, редко — Х-связанное рецессивное. Лечение является благоприятным, зависит от симптомов.

Другие имена:

  1. Церебеллопаренхимальное расстройство 4;
  2. Синдром Жубера-Болтшаузера.

Провокационные факторы

Есть некоторые условия, которые могут спровоцировать синдром Жильбера.

Признаки манифестации могут быть вызваны нарушением диеты, использованием таких лекарств, как глюкокортикостероиды и анаболические стероиды.

Также не рекомендуется употреблять алкоголь и заниматься профессионально спортом. Частые простудные заболевания, стрессы, в том числе операции и травмы, могут тоже негативно сказаться на течении заболевания.

Механизм наследования

Синдром Жильбера — аутосомно-рецессивное расстройство.

Источник: https://nevrolog-info.ru/sindrom-zhubera/

Расстройство развития мозга при синдроме Жубера, 2 тип- признаки

Синдром Жубер

Синдром Жубераэто расстройство развития мозга, которое может затронуть многие части тела. Он характеризуется отсутствием или недоразвитием мозжечка (части мозга, которая контролирует баланс и координацию), уродливым мозговым стволом (связь между головным и спинным мозгом).

Вместе они вызывают характерный внешний вид знака мольного зуба на МРТ. Признаки варьируются, но обычно присутствуют:

  • слабый мышечный тонус (гипотония);
  • аномальные формы дыхания;
  • патология движения глаз;
  • атаксия;
  • отличительные черты лица;
  • интеллектуальная недееспособность;
  • другие аномалии.

Синдром Жубера может быть вызван мутациями многих генов. Наследование аутосомно-рецессивное, редко – Х-связанное рецессивное. Лечение является благоприятным, зависит от симптомов.

Другие имена:

  1. Церебеллопаренхимальное расстройство 4;
  2. Синдром Жубера-Болтшаузера.

Симптомы

Большинство младенцев с Жубером имеют слабый мышечный тонус (гипотония), который развивается как трудности координации движений (атаксия) в раннем детстве.

У затронутых детей могут быть эпизоды необычно быстрого или медленного дыхания (гиперпноэ), которое происходит вскоре после рождения. Проблемы дыхания усиливаются при эмоциональном стрессе, постепенно улучшаются с возрастом и исчезают примерно через 6 месяцев.

Ненормальные движения глаз распространены. Окуломоторная апраксия встречается часто, затрудняет перемещение глаз из стороны в сторону. Люди с глазодвигательной апраксией должны поворачивать голову, чтобы увидеть вещи на периферии.

Способности развития, в частности языковые и моторные навыки, задерживаются с переменной степенью тяжести. Интеллектуальная недееспособность от легкой до тяжелой формы – обычное явление. Некоторые имеют нормальный интеллект.

Присутствуют характерные черты лица. К ним относятся:

  • широкий лоб;
  • арочные брови;
  • опущенные веки (птоз);
  • широко расставленные глаза;
  • невысокие уши;
  • треугольный рот.

Синдром Жубера вызывает широкий спектр дополнительных признаков симптомов. Состояние иногда связано с другими аномалиями:

  • проблемы глаз (такими как дистрофия сетчатки, которая приводит к потере зрения);
  • болезнь почек;
  • болезнь печени;
  • скелетные аномалии (например, лишние пальцы);
  • эндокринные заболевания.

Общие и дополнительные признаки перечислены в таблице.

Медицинские терминыДругие имена
Апноэ
Атаксия
Гипоплазия мозжечка
Эпизодический тахипноэ
Глобальное отставание в развитии
Интеллектуальная недееспособностьУмственная отсталость
Мышечная гипотонияСлабый мышечный тонус
Окуломоторная апраксия
Бипариальное сужение
Проблемы с кормлением в младенчестве
Нарушение походкиАномальная походка
Вытянутое лицо
НистагмНепроизвольные, быстрые, ритмические движения глаз
Аномальная форма позвонков
Патология гипоталамус-гипофизарной оси
Аганглионный мегаколонУвеличенная толстая кишка, не имеющая нервных клеток
Поднятый нос
Аплазия / гипоплазия corpus callosum
Энцефалоцеле
Полидактилия ступни, рукиДублирование костей пальцев
Высокая арочная бровь
Гидроцефалия
Ирисовая колобомаКошачий глаз
Низкопосаженные уши
Затылочный миеломентоцелеле
Расщелина рта
Полимикрогирия
Выступающая переносица
ПтозОпущенное верхнее веко
Киста почки
Дисплазия сетчатки
СколиозАномальное искривление позвоночника
Судороги
Situs inversus totalis
Косоглазие
Тремор
Аномальные саккадические движения глаз
Патология стопыДеформирование стопы
Агнесизм мозжечковый
Агрессивное поведение
Дисплазия головного мозга
Центральное апноэ
Хориоретинальная колобомаВрожденный дефект, отверстие во внутреннем слое задней части глаза
Дисгенезис мозжечка
Удлиненный позвоночник
ЭпикантусГлазные складки
Обобщенная гипотонияНизкий мышечный тонус
Гемифациальный спазмСпазмы на одной стороне лица
Печеночный фиброз
Гиперактивность
Гипоплазия ствола мозгаНедоразвитый мозг
Нарушение спокойствия
МакроцефалияУвеличенная окружность головы
МакроглоссияБольшой язык
Молярный знак зуба МРТ
Неонатальная деструкция дыханияНарушение дыхания новорожденным
Колобома зрительного нерва
Постаксиальная ручная полидактилияДополнительный мизинец
Выступающий лоб
Торчащий язык
Дистрофия сетчатки
Преднамеренное самоповреждение
Треугольный открытый рот

Причина

Жубер синдром и связанные расстройства вызваны изменениями многих генов (некоторые из которых неизвестны). Белки из этих генов, влияют на структуры клетки, называемые ресничками.

Реснички – проекции на поверхности клетки, участвующая в сигнализации. Они важны для нейронов, клеток печени, почек. Также играют роль в таких чувствах, как зрение, слух, запах.

Мутации генов вызывают проблемы со структурой и функцией ресничек, что, нарушает важные сигнальные пути во время развития. Однако до сих пор неясно, как из-за этих проблем возникают определенные аномалии развития.

Наследование

Наследуется преимущественно в аутосомно-рецессивной манере. Для того, чтобы заболеть, человек должен иметь мутацию в обоих экземплярах гена каждой клетки. Затронутые люди наследуют одну мутированную копию от каждого родителя –носителя.

Носители аутосомно-рецессивного состояния обычно не имеют никаких признаков или симптомов (не подвержены влиянию). Когда у 2 носителей аутосомно-рецессивного состояния появляются дети, у каждого ребенка есть:

  • 25% риск пострадать;
  • 50% риск стать не заболевшим носителем, как родители;
  • 25% шанс быть здоровым.

В редких случаях, когда синдром Жубера вызван мутациями гена OFD1 на Х-хромосоме, он наследуется Х-связанным рецессивным способом. Х-сцепленные рецессивные состояния обычно встречаются у мужчин, у которых только одна Х хромосома (и одна Y хромосома).

Женщины имеют две Х-хромосомы, поэтому, если у них есть мутация на одной Х-хромосоме, то есть рабочая копия гена на другой Х, значит не подвержена влиянию. Однако у женщин может быть рецессивное состояние, связанное с X, встречающееся очень редко.

Если мать является носителем Х-связанного рецессивного состояния, а отец – нет, риск для детей зависит от пола.

  • У каждого мальчика 50% риск пострадать;
  • Для дочери 50% шанс не подвергнутся воздействию, 50% риск стать носителем.

Если у отца есть рецессивное состояние, связанное с Х, а мать не является носителем, все сыновья не будут затронуты, все дочери будут носителями.

Людям с конкретными вопросами о наследовании необходимо поговорить со специалистом по генетике.

Диагностика

Диагноз основан на наличии характерных клинических признаков, МРТ обнаружение молярного знака.
Диагноз «классического» или «чистого» синдрома Жубера основан на наличии следующих трех основных критериев:

  • знак молярного зуба на МРТ;
  • гипотония (слабый мышечный тонус) в младенчестве с последующим развитием атаксии;
  • задержки развития, интеллектуальная недееспособность.

Узнать больше  Что такое острый живот у детей и взрослых: признаки, лечение

Часто выявляемые дополнительные признаки включают аномальное дыхание (чередование тахипноэ, апноэ), патологии движения глаз.

Термин «синдром Жубера и связанные с ним расстройства» (JSRD) относится к пациентам, у которых есть дополнительные данные, такие как дистрофия сетчатки, почечная болезнь, окулярные колобомы, затылочная энцефалоцеле (выступающие ткани на задней части черепа), фиброз печени ,полидактилия, другие аномалии.

Нейровизуализация результатов 2-летнего ребенка с чистым синдромом Жубера (верх) по сравнению со здоровым ребенком (нижние изображения)

Значительная часть людей с диагнозом классического Жубера в раннем детстве получает дополнительные результаты, которые представляют собой JSRD.

Мутации генов идентифицируются только у 50% затронутых людей, прошедших генетическое тестирование. Поэтому оно не требуется для диагностики расстройства.

Связанные заболевания

Дифференциальный диагноз требует исключить нарушения:

  • пороки развития мозжечка без MTS (мальформацию Дэнди-Уокера);
  • X-связанную гипоплазию мозжечка, атаксию с окуломоторными апраксиями типа 1 и 2 (AOA1, AOA2);
  • врожденные нарушения гликозилирования (CDG);
  • синдром 3-C;
  • гипоплазию, атрофию позвоночника;
  • orofaciodigital синдромы II и III;
  • синдром Меккеля-Грубера.

Лечение

Никакие методы не доступны для лечения синдрома Жубера или для улучшения прогноза путем смягчения выраженности заболевания. Тем не менее, ожидается, что быстрые темпы генетических открытий и использование инновационных технологий значительно улучшат понимание потенциальных целей для лечения.

Прогноз

Прогноз для человека с JBTS2 варьируется. У некоторых будут более мягкие формы умственной отсталости и менее выраженная атаксия (отсутствие контроля над мышцами), у других более серьезные проблемы умственной отсталости и движения.

У меньшинства более короткий срок жизни из-за почечной, печеночной недостаточности, нарушений дыхания.

Источник: https://ovp1.ru/genetic/sindrom-zhubera

Синдром Жубера. Симптомы, диагностика, лечение

Синдром Жубер

Синдром Жубера является аутосомно-рецессивным генетическим расстройством, которое влияет на ту область мозга, которая контролирует равновесие и координацию.

 Это состояние характеризуется характерным проявлением, которое можно обнаружить на МРТ, это проявление называется «знаком молярного зуба». Этот знак проявляется при отсутствии или недоразвитии червя мозжечка головного мозга и при аномалиях в стволе мозга.

Наиболее распространенные признаки синдрома Жубера включают отсутствие мышечного контроля (атаксия), аномальное дыхание, апноэ сна, аномальные движения глаз и языка, низкий мышечный тонус.

Синдром Жубера. Эпидемиология

Распространенность синдрома Жубер оценивается в 1 на 258 000 живорожденных, но, вероятно, данная частота недооценена и истинная распространенность может составлять около 1 на 100 000 живорожденных.

Синдром Жубера. Причины

“знак молярного зуба”

Синдром Жубера передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Рецессивные генетические нарушения развиваются тогда, когда человек наследует две копии аномального гена от каждого родителя. Если человек получит один нормальный ген и один мутантный, то получивший его человек будет носителем этого заболевания, но проявления синдрома, он развивать не будет.

На сегодня было идентифицированно десять генов, мутации в которых вызывают синдром Жубера. Мутации в гене AHI1 (JBTS3) несут ответственность за развитие этого синдрома приблизительно у 11% семей. У детей, с этим мутантным геном, часто нарушается зрение из-за дистрофии сетчатки. Мутации в гене NPHP1 (JBTS4) составляют примерно 1-2% от всех случаев синдрома Жубера.

 Дети с мутациями в этом гене часто развивают прогрессирующие заболевания почек под названием нефронофтиз. На мутации в гене CEP290 (JBTS5) приходится около 4-10% случаев. Мутации в генах TMEM67 (JBTS6), JBTS1, JBTS2, JBTS7, JBTS8 и JBTS9 также связаны с развитием синдрома Жубер. Другие гены, ответственные за развитие этого состояния, в настоящее время еще не открыты.

Синдром Жубера. Похожие расстройства

Ниже представлен список тех расстройств, при которых развиваются проявления схожие с синдромом Жубера, включая «знак молярного зуба».

  • Синдром Декабана-Арима. Синдром характеризуется развитием зрительных аномалий и дисфункций почек.
  • Синдром COACH. Этот синдром характеризуется умственной отсталостью, колобомой и аномалиями печени.
  • Синдром Локена. Он характеризуется зрительными аномалиями и дисфункциями почек.
  • Синдром Варади-Папп, характеризуется расщелиной губы или нёба, аномалиями языка, дополнительной тканью в районе десен, аномалиями языка, рта, зубов, патологиями лица, дополнительными пальцами рук, ног и низкорослостью.
  • Синдром Когана, характеризуется аномальными движениями глаз.
  • Синдром Денди-Уокера. Редкий порок развития мозга, который присутствует при рождении (врожденный). Он характеризуется аномально увеличенным пространством в задней части головного мозга (район четвертого желудочка). Эта аномалия головного мозга препятствует нормальному прохождению спинномозговой жидкости через отверстия между желудочком и другими частями мозга. У детей с этим пороком, часто накапливается чрезмерное количество жидкости вокруг мозга, что приводит к развитию аномально высокого давления внутри черепа, отеку головы (врожденная гидроцефалия) и к неврологическим нарушениям. Двигательные задержки и проблемы в обучаемости также могут наблюдаться у некоторых детей.
  • Синдром OFDS. Этот акроним является общим термином, по крайней мере, по-видимому 10 отличительных генетических расстройств, которые характеризуются дефектами и недостатками в развитии структуры полости рта, включая рот, язык, зубы и челюсть, недостатками развития лицевых структур, включая голову, глаза и нос. У детей с этим синдромом могут присутствовать дополнительные пальцы на руках и ногах вместе с умственной отсталостью разной степени тяжести. В целом, признаки и симптомы этого синдрома чрезвычайно разнообразны, что только усложняет диагностику этого расстройства.
  • Синдром Меккеля-Грубера. Этот синдром является редким наследственным расстройством, которое характеризуется аномалиями, развивающимися в нескольких органах и системах. С этим синдромом связано три классических проявления: выступ части мозга и окружающих его оболочек через дефект в передней или задней части черепа (мозговая грыжа), наличие нескольких кист в почках (поликистоз почек) и дополнительные пальцы рук и / или ног (полидактилия). Дети также могут иметь проблемы в развитии черепно-лицевой области, печени, легких и мочеполовой системы.

Синдром Жубера. Симптомы и проявления

Многие из клинических проявлений синдрома Жубера уже будут очевидными в младенчестве. Наиболее «тяжелые» дети проявляют тяжелые задержки в развитии двигательных функций.

 Наиболее общие черты синдрома включают отсутствие мышечного контроля (атаксия), аномальное дыхание, апноэ сна, аномальные движения глаз и языка и низкий мышечный тонус. Некоторые дети могут иметь среднюю или тяжелую умственную отсталость.

Также, как мы уже говорили, синдром Жубера характеризуется появлением характерного знака на МРТ, который называется «знаком молярного зуба», при котором отсутствует или недостаточно развит червь мозжечка головного мозга и при котором имеются аномалии ствола мозга.

Стоит обратить внимание на то, что синдром Жубера является очень переменным состоянием и полный спектр проявлений еще не определен. Также, сегодня известно несколько других расстройств, которые также характеризуются появлением «знака молярного зуба» и некоторыми проявлениями синдрома Жубера, в дополнение к другим.

 Но сегодня еще не ясно, являются эти условия вариантами синдрома Жубера или все же их можно отнести к отдельным синдромам. Эти расстройства были названы «расстройствами связанными с синдром Жубера».

 Некоторые из других проблем, которые могут развиться у лиц с синдромом Жубера, включают: глазные аномалии, такие как неправильное развитие сетчатки, нарушения в радужной оболочке (колобомы), аномальные движения глаз (нистагм), косоглазие и опущенные веки (птоз).

 Другие проблемы, которые развиваются у небольшого количества лиц с этим синдромом, включают: аномалии в почках и / или печени, дополнительные пальцы рук и ног (полидактилия), отсутствие части черепа с выступом мозговых мембран (мозговая грыжа) и гормональные нарушения.

Синдром Жубера. Диагностика

Диагноз синдрома Жубер ставится на основе физических проявления и на основе наличия «знака молярного зуба» на МРТ. Молекулярно-генетическое тестирование можно провести только для четырех генов, которые, как было показано, вызывают синдром Жубера в 40% случаев.

Синдром Жубера. Лечение

Лечение синдрома Жубера только симптоматическое и поддерживающее. Задержки развития, как правило, можно смягчить физиотерапией, трудотерапией, логопедией и с другими методами.

 Дети с синдромом Жубера должны регулярно проходить обследование у соответствующих специалистов, включая нефрологов, офтальмологов, неврологов и генетиков.

 Генетическая консультация будет рекомендована для родителей ребенка с синдромом Жубера.

Источник: http://redkie-bolezni.com/sindrom-zhubera/

Синдром Жубер

Синдром Жубер

Синдром Жубер – редкое генетически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением формирования мозжечка и структур мозгового ствола с развитием соответствующей неврологической симптоматики.

Симптомы данной патологии проявляют значительную вариабельность по своей выраженности, наиболее часто наблюдаются расстройства дыхания, глазодвигательные нарушения и мышечная слабость, возможны нарушения слуха и отставание в интеллектуальном развитии.

Диагностика синдрома Жубер производится на основании неврологического осмотра больного, магнитно-резонансной томографии головного мозга, молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения на сегодняшний момент не существует, применяют поддерживающие и симптоматические мероприятия.

Синдром Жубер (Жуберт) – достаточно редкая генетическая патология, которая характеризуется нарушением эмбрионального развития важных структур головного мозга, что приводит к различным неврологическим проблемам. Впервые данное заболевание было описано канадским педиатром Мари Жуберт в 1969 году.

Она выявила у четырех детей, чьи родители состояли между собой в кровном родстве, нарушения дыхания, слуха, мышечную слабость и признаки умственной отсталости. С 1977 года подобные нарушения выделили в отдельную нозологическую единицу под названием «синдром Жубер».

В дальнейшем врачи-генетики смогли определить значительную генетическую гетерогенность заболевания – на сегодняшний момент известно не менее 20 генов, мутации которых смогли связать с этой патологией. При этом почти в половине случаев синдрома Жубер его молекулярно-генетические механизмы остаются неизвестными.

По последним данным, встречаемость этого заболевания составляет примерно 1 случай на 1 млн. новорожденных, механизм передачи аутосомно-рецессивный, мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой. Каких-либо национальных, расовых или региональных особенностей в распределении синдрома Жубер не выявлено.

Синдром Жубер

По мере изучения синдрома Жубер обнаруживается все больше генов, мутации которых способны приводить к развитию этого заболевания.

На сегодняшний день таких генов выявлено почти два десятка, при этом примерно в половине клинических случаев синдрома Жубер определить генетические нарушения не удается, что говорит о роли других, еще не изученных дефектов.

Мутации генов, приводящие к этому заболеванию, возникают на различных хромосомах, но всегда наследуются по аутосомно-рецессивному механизму. Также все эти гены объединяет участие в эмбриональном развитии структур головного мозга, именно это обстоятельство служит причиной появления характерной симптоматики синдрома Жубер.

Установлено, что мутации одних генов приводят к развитию заболевания несколько чаще, чем другие. Одним из них является ген AHI1, который располагается на 6-й хромосоме. Согласно данным медицинской статистики, дефекты этого гена становятся причиной 10-12% всех случаев синдрома Жубер.

Ген AHI1 кодирует специфический белок, принимающий активное участие в формировании некоторых элементов ствола мозга и сетчатки глаза. Другой распространенной причиной синдрома Жубер считается дефект гена CEP290, локализованного на 12-й хромосоме.

Он кодирует последовательность белка, принимающего участие в формировании клеточных центросом и ресничек в различных органах организма (головной мозг, сетчатка глаза, сердце, легкие, почки). Мутации гена CEP290 выявляются примерно у 10% больных синдромом Жубер.

Примерно с такой же частотой (9-10% от всех случаев заболевания) у больных обнаруживаются мутации гена CC2D2A, расположенного на 4-й хромосоме. Помимо синдрома Жубер дефекты данного гена могут приводить к синдрому Меккеля.

Кодируемый CC2D2A белок принимает участие в развитии ресничек и элементов цитоскелета клеток, кроме того, он обладает способностью присоединять ионы кальция. Еще одной распространенной формой генетических нарушений при синдроме Жубер являются дефекты гена TMEM67, локализованного на 8-й хромосоме.

Как и вышеперечисленные гены, TMEM67 экспрессирует белок, регулирующий формирование центросом и ресничек во многих клетках организма человека.

Кроме того, к синдрому Жубер могут приводить мутации таких генов, как TCTN1 и TCTN2 (12-я хромосома), TMEM138 и TMEM216 (11-я хромосома), TMEM237, TTC21B и NPHP1 (2-я хромосома), ARL13B (5-я хромосома) и целый ряд других.

Они встречаются с частотой в несколько процентов от всех случаев заболевания, для многих относительная распространенность неизвестна.

Те гены, функции которых удалось установить, также контролируют развитие ресничек, центриолей или цитоскелета, что позволяет считать синдром Жубер проявлением нарушений формирования именно этих структур.

Мутации всех вышеперечисленных генов наследуются по аутосомно-рецессивному механизму, однако в последние годы появились указания на возможность сцепленной с полом передачи. Предполагают, что такая форма синдрома Жубер обусловлена мутацией гена OFD1, локализованного на Х-хромосоме.

Фенотипические проявления синдрома Жубер в целом сходны при различных генетических разновидностях заболевания. Вместе с тем, имеются незначительные различия. Выраженность симптоматики может значительно различаться даже в пределах одной семьи. В настоящее время достоверно неизвестны причины того, почему тяжесть течения синдрома Жубер отличается у разных больных.

В подавляющем большинстве случаев заподозрить наличие заболевания можно в первые дни жизни ребенка – выявляется мышечная гипотония, аномальные движения глаз, часто определяется колобома (дефект оболочек глаза).

Характерным признаком синдрома Жубер являются нарушения дыхания – нестабильность ритма (тахипноэ, брадипноэ), возможна остановка дыхания во время сна (ночное апноэ).

По мере роста ребенка отмечается незначительное прогрессирование заболевания – мышечная гипотония перетекает в мозжечковую атаксию, наблюдается отставание в моторном и интеллектуальном развитии. При этом спектр нарушений интеллекта при синдроме Жубер колеблется в очень широких пределах – от нормы до глубокой умственной отсталости.

Возможны нарушения слуха (вплоть до нейросенсорной глухоты) и зрения (обусловленные как глазодвигательными аномалиями, так и дистрофией сетчатки). Примерно у половины больных синдромом Жубер развиваются различные аномалии внутренних органов – фиброз печени, поликистоз почек, врожденные пороки сердца.

Реже возникает энцефалоцеле (через большое затылочное отверстие или дефекты свода черепа), гидроцефалия, гамартомы полости рта.

Из-за значительного диапазона выраженности проявлений синдрома Жубер риски летального исхода и различных осложнений достаточно неопределенные. В самых тяжелых случаях возможна смерть больных в младенческом возрасте из-за дыхательных и неврологических нарушений.

При менее тяжелом течении синдрома Жубер пациенты могут доживать до взрослого и даже преклонного возраста, при этом они, как правило, лишены возможности ходить из-за мозжечковой атаксии.

Основные риски в подобных случаях создают поражения и аномалии развития внутренних органов – сердца, почек, печени.

Для определения синдрома Жубер применяют следующие диагностические методики: неврологический осмотр больных, магнитно-резонансную томографию головного мозга, дополнительные исследования глаз, слуха и работы внутренних органов.

Молекулярно-генетическая диагностика в большинстве современных лабораторий возможна в отношении четырех наиболее распространенных типов заболевания – обусловленных мутациями генов AHI1, CEP290, CC2D2A и TMEM67.

При осмотре больных синдромом Жубер определяется мышечная слабость, признаки мозжечковой атаксии и нарушений координации, основные сухожильные рефлексы резко снижены. Практически всегда обнаруживается отставание в моторном развитии, в ряде случаев – различная степень умственной отсталости.

Самым типичным диагностическим признаком синдрома Жубер является наличие так называемого «симптома молярного зуба» – характерные изменения на МРТ головного мозга, внешне похожие на разрез зуба. Это проявление говорит о наличии нарушений формирования стволовых элементов мозга.

Также на магнитно-резонансной томографии часто определяется недоразвитие червя мозжечка, гипоплазия мозолистого тела, гидроцефалия, расширение желудочков, энцефалоцеле и другие аномалии развития головного мозга. У взрослых больных синдромом Жубер нередко выявляются признаки поражения внутренних органов – поликистоз почек, фиброз печени, нарушения сердечного ритма.

При осмотре у офтальмолога часто обнаруживаются непроизвольные аномальные движения глаз (нистагм), колобома, дистрофия и дегенерация сетчатки.

При помощи методов современной генетики возможна молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жубер, который вызывается мутациями генов AHI1, CEP290, CC2D2A и TMEM67. В общей сложности дефекты этих генов обуславливают порядка 40% всех случаев заболевания.

По этой причине отрицательный результат генетических анализов не является поводом для гарантированного исключения синдрома Жубер. Вспомогательную роль в определении патологии играет изучение наследственного анамнеза больного с целью подтверждения аутосомно-рецессивной передачи.

При помощи прямого автоматического секвенирования можно выявлять носительство патологической формы гена у родственников больного или при отягощенной по этому состоянию наследственности.

Специфического лечения синдрома Жубер не существует, медицинская помощь при этом заболевании сводится к паллиативным и симптоматическим мероприятиям.

Для ослабления неврологических симптомов применяют ноотропные средства – их регулярный прием, начатый с раннего возраста, может значительно улучшить прогноз в отношении интеллектуального развития больного.

Также при синдроме Жубер используют различные методы физиотерапии, специальные упражнения для улучшения координации движений и уменьшения проявлений атаксии. В раннем возрасте часто необходим контроль дыхания больного во избежание потенциально опасного апноэ.

Прогноз и профилактика синдрома Жубер

Прогноз синдрома Жубер часто неопределенный, поскольку находится в зависимости от выраженности симптомов и тяжести клинического течения заболевания. В самых тяжелых случаях возможен летальный исход еще в раннем детстве из-за нарушений дыхания и неврологических патологий.

В большинстве случаев больные доживают до взрослого и даже пожилого возраста, хотя совокупность атаксии, патологий внутренних органов, нарушений зрения и слуха часто приводит к глубокой инвалидизации. Умственное развитие может быть сохранено, но встречаются и различные степени умственной отсталости.

Профилактика синдрома Жубер возможна только в качестве пренатальной диагностики заболевания и определения носительства патологической формы гена у лиц с отягощенной наследственностью.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/genetic/Joubert-syndrome

WikiMedikKonsult.Ru
Добавить комментарий