Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей. Клинические рекомендации

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
  • Гемофагоцитарный синдром
  • Клеточная цитотоксичность
  • Проточная цитометрия
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
  • Иммуносупрессивная химиотерапия
  • Всего 10-15 ключевых слов

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ПГЛГ – первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ВГЛГ – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

НК – натуральные киллеры

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

Термины и определения

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – врожденное или приобретенное заболевание, проявляющееся лихорадкой, спленомегалией, панцитопенией, коагулопатией и неврологическим дефицитом вследствие системного воспалительного ответа и повреждения органов активированными макрофагами и цитотоксическими Т лимфоцитами.
  • Гемофагоцитоз – феномен фагоцитоза форменных элементов крови макрофагами, выявляемый при цитоморфологическом или гистологическом исследовании образцов тканей или биологических жидкостей
  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная наследуемым генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности и иных механизмов негативной регуляции иммунного ответа
  • Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ВГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная нарушением регуляции иммунного ответа в контексте верифицированного онкологического, аутоиммунного или инфекцинонного процесса, и не имеющая в основе наследуемого генетического дефекта

1.1 Определение

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – заболевание, обусловленное дефицитом негативной регуляции иммунного ответа, сопровождающееся неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, аккумуляцией их в пораженных органах и развитием системного воспалительного ответа.

1.2 Этиология и патогенез

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в ряде генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа. Большинство идентифицированных генов задействованы в процессе образования и функционирования цитотоксических гранул, содержащихся в НК клетках и цитотоксических Т лимфоцитах.

К генам ГЛГ принято относить гены PRF1, UNC13D, STX11,Помимо семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к первичным формам относят Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1- и 2-го типа, синдром Грисселли и синдром Чедиака-Хигаши. Эти синдромальные формы первичного иммунодефицита обусловленны мутациями в генах SH2D1A, BIRC4, RAB27, и LYST, соответственно.

Следствием дефекта механизмов клеточной цитотоксичности является патологическая персистенция антиген-презентирующих клеток и, как следствие, продленная активация Т лимфоцитов. В результате продленной активации Т лимфоциты продуцируют избыток гамма-интерферона, который, в свою очередь, является основным сигналом активации моноцитов/макрофагов.

Активированные моноциты/макрофаги инфильтрируют ткани и продуцируют избыток провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, -6, -18, фактор некроза опухоли-альфа и другие.

Избыток провоспалительных цитокинов и прямое повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов и макрофагов на ткани ведет к формированию симптомокомплекса мультиорганного воспалительного заболевания, с преимущественным вовлечением костного мозга, селезенки, печени и центральной нервной системы.

Вторичный гемофагоцитарный синдром развивается вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, развивающегося в контексте аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний.

Независимо от пусковых механизмов, общим патологическим механизмом первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация моноцитов/макрофагов и мультиорганное воспалительное повреждение [1]

1.3 Эпидемиология

Данные о заболеваемости и распространенности ПГЛГ в России ограничены, экстраполяция международных данных дает заболеваемость 1 на 106 детского населения в год. Достоверных оценок заболеваемости и распространенности ВГЛГ нет.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D76.1 – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

D76.2 – гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией

D76.3 – другие гистиоцитозные синдромы

1.5 Классификация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз отнесен к группе “H” в современной классификации гистиоцитозов. Выделяют первичные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, обусловленные известным генетическим дефектом, и вторичные, не связанные с наследуемым генетическим дефектом. Полная классификация гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в соответствии с приведена ниже [2].

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: наследственные заболевания, ведущие к развитию ГЛГ
    • ГЛГ, ассоциированный с дефектами цитотоксичности лимфоцитов
      • FHL2 (PRF1)
      • FHL3 (UNC13D)
      • FHL4 (STX)
      • FHL5 (STXBP)
      • XLP1 (SH2D1A)
      • Синдром Грисселли типа (RAB27A)
      • Синдром Чедиак-Хигаши (LYST)
    • ГЛГ, ассоциированный с аномалиями активации инфламмасомы

    • ГЛГ, ассоциированный с наследственными болезнями, влияющими на воспаление

      • Лизинурия/интолерантность к белку (SLC7A7)
      • HMOX1
    • Семейные формы ГЛГ с неустановленным генетическим дефектом

  • Вторичный гемофагоцитарный лоимфогистиоцитоз

    • Ассоциированный с инфекцией
      • Вирус-ассоциированный
      • ГЛГ, ассоциированный с бактериальной инфекцией
      • ГЛГ, ассоциированный с грибковой инфекцией
      • ГЛГ, ассоциированный с паразитарной инфекцией
    • Ассоциированный со злокачественными новообразованиями

      • Гематологические новообразования
      • Солидные опухоли
      • ГЛГ, ассоциированный с химиотерапией (не связанный с первичной презентацией опухоли)
    • Ассоциированный с ревматологическими заболеваниями

    • ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной активацией иммунной системы

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной иммуносупрессией

2.1 Жалобы и анамнез

  • Основные жалобы
    • Лихорадка
    • Отеки
    • Увеличение объёма живота
    • Сыпь
    • Изменение поведения
      • Возбудимость
      • Беспокойство
      • Сонливость
  • Анамнез

    • Ребенок раннего возраста
    • Беременность и роды без патологии
    • Семейный анамнез
      • Смерть сиблингов со сходной клинической презентацией
      • Указания на Х-сцепленную патологию в семейном анамнезе

2.2 Физикальное обследование

  • Спленомегалия
  • Гепатомегалия
  • Лимфоаденопатия
  • Геморрагическая сыпь
  • Геморрагии на слизистых
  • Желтушность
  • Менингеальные знаки

2.3 Лабораторная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано выполнение:

  • Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой
  • Биохимического анализа крови
    • билирубин общий/прямой
    • АЛТ/АСТ
    • Альбумин
    • ЛДГ
    • Триглицериды (натощак)
    • Ферритин сыворотки
    • Натрий
    • Креатинин
    • Мочевина
  • Коагулограммы

  • Исследования спинномозговой жидкости

  • Миелограммы

  • Проточная цитометрии

    • Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови
    • Определение экспрессии белков перфорин, SAP и XIAP в НК-клетках и Т-лимфоцитах
    • Исследование цитотоксичности НК клеток (аналог – тест на дегрануляцию НК-клеток)
  • Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки

  • Детекции вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)

  • Исследования концентрации растворимого sCD25;

  • Тканевого типирования пациента и потенциальных доноров

  • Микробиологического исследования крови (гемокультура)

  • Микробиологического исследования ликвора

  • Молекулярно-генетического исследования – прямое секвенирование генов PRF1, UNC13D, STX11, STXBP, SH2D1A, RAB27

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.4 Инструментальная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.4.1 МРТ головного мозга Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием
  • 2.4.2 УЗИ брюшной полости
  • 2.4.3 Рентгенографии грудной клетки
  • 2.4.4 КТ легких

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.5 Иная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.5.1 Биопсии лимфатического узла с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
  • 2.5.2 Биопсии кожи с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием
  • 2.5.3 Биопсии печени с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/gemofagotsitarnyj-limfogistiotsitoz-u-detej_13955/

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Клиническая картина очень разнообразна. Заболевание может начинаться как обычная инфекция, в процесс могут вовлекаться различные органы и ткани. Среди наиболее часто встречающихся симптомов выделяют несколько.

  • Приступы фебрильной лихорадки (температура тела поднимается выше 38° С).
  • Прием антибактериальных (противомикробных) средств не способствует снижению температуры тела.
  • Могут возникать симптомы обычной ОРВИ – острой респираторной вирусной инфекции (насморк, заложенность носа, першение в горле).
  • Может появиться диарея (частый жидкий стул).
  • Гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки).
  • Лимфаденопатия (увеличение и болезненность лимфатических узлов).
  • Кожные высыпания (по типу пятен, пузырьков, волдырей, узелков).
  • Желтуха (окрашивание кожи в желтый цвет).
  • Отеки лица и конечностей.
  • Геморрагический синдром (множественные кровоизлияния в кожу и подкожную клетчатку).
  • Неврологические симптомы (повышенная возбудимость, рвота, судороги, атаксия (нарушение координации движений), задержка психомоторного развития).

Выделяют первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

  • Первичный (врожденный или семейный) – возникает из-за мутаций (нарушений) в генах RAB27A, CHS1/LIST, SH2D1A, BIRC4, HPS1-7: нарушения могут появиться внутриутробно или передаваться от родителей к детям.
  • Вторичный – развивается на фоне вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний (заболеваний, для которых характерна агрессия иммунной системы: она принимает клетки своего организма за чужеродные и начинает атаковать их), иммунодефицитных состояний (снижения иммунитета), злокачественных опухолей. Семейный анамнез заболевания отсутствует, то есть у пациента нет родственников, больных гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — заболевание гетерогенное, его причиной могут быть мутации (нарушения) в различных генах. На сегодняшний день ученые доказали, что они могут возникать в нескольких генах: PRF1, STX11, UNC13D, STXBP2, RAB27A, CHS1/LIST, SH2D1A, BIRC4, HPS1-7.

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб – когда (как давно) появились: повышение температуры тела, отсутствие реакции температуры тела (ее снижение) на проводимую антибактериальную (противомикробную) терапию, увеличение лимфоузлов, наличие кожных высыпаний (по типу пятен, узелков, волдырей, пузырьков), желтухи (окрашивания кожи в желтый цвет), подкожных кровоизлияний, наличие симптомов менингоэнцефалита (головная боль, тошнота, рвота, подъем температуры тела до высоких цифр, озноб, судороги, напряжение затылочных и длинных мышц спины).
  • Анализ анамнеза жизни — врач обращает внимание на наличие эпизодов повышения температуры тела, желтуху и геморрагический синдром (кровоизлияния), наличие аутоиммунных заболеваний (заболеваний, для которых характерна агрессия иммунной системы: она принимает клетки своего организма за чужеродные и начинает атаковать их) или злокачественных опухолей. Врач выявляет семейный анамнез заболевания – есть ли у пациента родственники, страдающие гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.
  • Осмотр пациента – врач может увидеть увеличенные лимфоузлы, высыпания на коже, желтуху, кровоизлияния; при пальпации (прощупывании) живота выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки); могут быть выявлены симптомы менингоэнцефалита (напряженность затылочных и длинных мышц спины, симптомы Кернига – затруднение и болевая реакция при попытке распрямить согнутую в коленном и тазобедренном суставах ногу, симптомы Брудзинского – группа симптомов, указывающих на наличие менингоэнцефалита).
  • Общий анализ крови — может быть выявлены лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов — белых кровяных телец), лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов — клеток иммунной системы), анемия (уменьшение количества гемоглобина (белка-переносчика кислорода)), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов – клеток крови, участвующих в процессах свертываемости); может быть выявлено снижение всех показателей.
  • Биохимический анализ крови – значительное увеличение сывороточного ферритина (депо (хранилище) железа, необходимого для нормального образования эритроцитов – красных клеток крови, участвующих в переносе кислорода в организме) –  маркер (показатель) воспаления в организме:
    • повышение ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза –  белка, участвующего в обмене аминокислот (структурных единиц всех белков в организме), ее уровень указывает на степень нарушений функций почек, печени, поджелудочной железы;
    • АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) – печеночные ферменты (природные катализаторы (ускорители) химических реакций в клетках печени), повышение уровня которых указывает на поражение ткани печени;
    • ЛДГ (лактатдегидрогеназа) – белка-фермента, участвующего в окислении глюкозы (сахара) в организме; изменение ее уровня свидетельствует о поражении мышц или наличии злокачественного процесса;
    • уровня билирубина – одного из пигментов (окрашивающих веществ) желчи – говорит о нарушении функции печени;
    • уровня триглицеридов (жиров).
  • Коагулограмма – снижение уровня фибриногена – белка крови, участвующего в процессах ее свертывания, повышение уровня D-димера – продукта распада имеющихся тромбов (сгустков крови), что может привести к развитию такого осложнения, как кровотечения.
  • Иммунный статус – для этого анализа берут кровь из вены; снижение активности натуральных киллеров (клеток иммунной системы), что говорит о снижении защитных свойств иммунитета.
  • Метод полимеразно-цепной реакции (ПЦР) – проводится для диагностики вирусных инфекций. Как правило, для этого анализа берут или соскоб, или участок того органа, который поражен, или венозную кровь.
  • Посев отделяемого из пораженного органа или его клеток – диагностика наличия бактериальных инфекций.
  • Пункция (забор) костного мозга (для исключения злокачественных процессов).
  • Спиномозговая пункция – забор ликвора (спинномозговой жидкости). Процедура проводится для исключения инфекционного процесса в нервной системе.
  • Электрокардиограмма (ЭКГ)показывает степень нарушений в работе сердца.
  • Эхокардиография (Эхо-КГ) – позволяет увидеть изменения в структуре сердца, выявить наличие жидкости в перикарде (оболочке сердца).
  • Рентгенография органов грудной клетки – позволяет увидеть изменения в структуре органов грудной клетки — легких, сердце, лимфатических узлах.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости – выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки).
  • Компьютерная томография (КТ) – метод, в основе которого лежит рентгеновское излучение и дальнейшая компьютерная обработка полученных изображений разных по плотности тканей. Используется для исключения опухолевого процесса шеи, груди, живота, таза.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга – в основе метода лежит образование магнитных полей, благодаря действию которых врач получает компьютерное изображение внутренних органов и тканей. В данном случае   проводится для исключения опухолевого роста.
  • Генотипирование – поиск мутаций (нарушений) в генах PRF1, STX11, UNC13D, STXBP2, RAB27A, CHS1/LIST, SH2D1A, BIRC4, HPS1-7, характерных для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза; для проведения этого анализа берется кровь из вены.
  • Возможны также консультации гематолога, терапевта.
  • Антибиотики (противомикробные средства) – назначаются при возникновении инфекционного бактериального процесса.
  • Противовирусные препараты (при возникновении вирусной инфекции).
  • Противогрибковые препараты (антимикотики) — при грибковой инфекции.
  • Химиотерапия – в качестве лекарственных средств используются различные яды и токсины (яды биологического происхождения), которые подавляют рост опухолевых клеток.
  • Иммуносупрессивная терапия – для этого метода лечения используются цитостатики – лекарственные препараты, подавляющие иммунную систему.
  • Трансплантация (пересадка) костного мозга родственных или неродственных доноров.
  • Инфекционные осложнения – появление инфекций, вызывающих значительную общую интоксикацию (отравление) организма: слабость, сонливость, повышение температуры тела до высоких цифр, нарушение работы внутренних органов.
  • Малигнизация – появление опухолей (обычно лимфом (опухолей, возникших из лимфоидной ткани иммунной системы) или лейкемий (появление в кровяном русле незрелых клеток, которые  вытесняют зрелые клетки, и кровь не может полноценно выполнять свои функции)).
  • Аутоиммунные заболевания (заболевания, для которых характерна агрессия иммунной системы: она принимает клетки своего организма за чужеродные и начинает атаковать их).
  • Иммунодефицит (снижение иммунитета).
  • Дисфункция почек (почечная недостаточность – невозможность почек выполнять свои функции, необходимость диализа – подключения человека к специальному аппарату, выполняющему функции искусственной почки).
  • Кровотечения.
  • Летальный исход (смерть) от полиорганной недостаточности (нарушения функций многих внутренних органов), сепсиса (заражения крови) или другого инфекционного процесса.

Причины возникновения первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза до конца неясны, поэтому комплекс профилактических мероприятий не разработан.

Профилактика развития вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза заключается в лечении основного заболевания. Например, при наличии:

  • хронической вирусной инфекции необходимо правильное проведение противовирусной терапии;
  • аутоиммунных заболеваний (для этих заболеваний характерна агрессия иммунной системы: она воспринимает клетки своего организма как чужеродные и начинает атаковать их) – прием иммуносупрессивных препаратов (подавляющих иммунную систему). Должен проводиться под контролем врача-ревматолога.

Источник: https://lookmedbook.ru/disease/gemofagocitarnyy-limfogistiocitoz

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

  • Версия для печати
  • Скачать или отправить файл

ОдобренОбъединенной комиссией по качеству медицинских услугМинистерства здравоохранения Республики Казахстанот «07» декабря 2017 годаПротокол № 34

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – редкое наследственное или приобретенное заболевание, характеризующееся неконтролируемой активацией макрофагов, и, как следствие, нерегулируемым фагоцитозом клеток крови и их предшественников [1]. 

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код Название
D76.1 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
D76.2 Гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией

 
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Пользователи протокола: врачи-педиатры, ВОП, онкологи/гематологи, ревматологи.

 

Категория пациентов: дети.

 

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая клиническая практика

К ГФС относятся два различных состояния, которые по начальным клиническим симптомам трудно отличить друг от друга [1].

Семейно-наследственный (первичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – аутосомно-рецессивное заболевание, в генезе которого важную роль играет мутация в гене перфорина, которая встречается в 20–40% случаев СГЛГ.

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, который развивается в результате иммуной активации системы мононуклеарных фагоцитов.Вторичные гемофагоцигарные синдромы развиваются как осложнение основного заболевания при широком круге патологических процессов [1,2,3].

В зависимости от природы основного заболевания принято выделять гемофагоцитарный синдром, связанный с [3]:·               инфекцией;·               опухолью;·               первичным иммунодефицитом;·               системной аутоиммунной патологией;·               наследственными дефектами метаболизма.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез [1,3,4]:

При сборе анамнеза следует обратить внимание на следующее:·               длительность и характер лихорадки, динамику лихорадки при терапии антибиотиками, кортикостероидами;·               появление раздражительности;·               изменения поведения;·               судороги, атаксия;·               перенесенные инфекции и вакцинации.Семейный анамнез:·               указания на смерть сиблингов в младенчестве с диагнозом «острый лейкоз», «сепсис», «внутриутробная инфекция»;·               невынашивание беременности (особенно спонтанное прерывание на поздних сроках гестации);·               близкородственный брак;·               этническую принадлежность семьи;·               задержку психомоторного развития.Чаще тригерром заболевания (как СГЛГ, так и ГЛГ) являются какие либо системные инфекционные заболевания, протекающие с лихорадкой, симптомами интоксикации.Наиболее частыми жалобами при ГЛГ являются упорная лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии, слабость, вялость, бледность, увеличение размеров и боли в животе, увеличение размеров лимфоузлов, боли в мышцах, костях. Возможны кожная сыпь, желтуха, отеки, кровотечения.  Возможны различные неврологические симптомы в виде менингеальных знаков, судорожного синдрома.

Физикальное обследование [3,4]:

Осмотр больного:  необходимо обратить внимание на температуру тела, рост, вес, окружность головы, сыпь на коже головы и туловища, геморрагические элементы на коже, активные кровотечения, желтушность, бледность, альбинизм, лимфаденопатию, тонзиллит, пороки развития скелета, одышку, тахипноэ, размеры печени, селезенки, периферические отеки, неврологическую симптоматику (парезы/параличи черепных нервов, уровень сознания, менингеальные знаки).

Клиническая симптоматика [2]:

·     упорная лихорадка более 38,5°С в течение 7 суток и более, рефрактерная к антимикробной терапии;·     спленомегалия более 3 с, из-под реберной дуги.

Лабораторные исследования [2-6]:

·               ОАК + лейкоформула ручным методом: анемия (Hb< 90г/л), тромбоцитопения (2400 U/ml. Исследование дегрануляции НК-клеток на основе экспрессии CD 107а на активированных НК-клетках. Исследование экспрессии перфорина, SAP, XIAP в НК и Т-клетках методом проточной цитометрии.·               Молекулярно-генетическое исследование для дифференциации СЛГЛ и ЛГЛ: мутации гена перфорина (10q21).·               HLA типирование пациента и его семьи Диагноз ГЛГ является правомочным при наличии мутации гена порфирина при молекулярно-генетическом исследовании и/или при выполнении 5 из 8 условий [2]:1)           лихорадка2)           спленомегалия3)           2-х или 3-х ростковая цитопения4)           гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия5)           гемофагоцитоз в пунктате костного мозга или в биопсийном материале лимфоузла или селезенки6)           гиперферритинемия7)           снижение или полное отсутствие активности NK- клеток8)           увеличение уровня растворимого рецептора IL-2 CD25

Инструментальные исследования [3,6]:

·    УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – позволяет оценить размеры печени, селезенки, и увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие свободной жидкости в брюшной полости.·   МРТ головного мозга в режиме Т1и, Т2, FLAIR, с контрастированием гадолинием.

Диагностический алгоритм: (схема 1)

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

ДиагнозОбоснованиедлядифференциальнойдиагностикиОбследованияКритерииисключениядиагноза
Острый лейкоз Гиперпластический, анемический, геморрагический синдромы, лихорадка и другие симптомы интоксикации Исследование миелограммы Наличие бластной метаплазии в костном мозге более 25%
Миелодиспластический синдром Гиперпластический, анемический, геморрагический синдромы, лихорадка и другие симптомы интоксикации Исследование миелограммы Как правило, гиперклеточный костный мозг, дисплазия ростков кроветворения, наличие бластной метаплазии 

Источник: https://diseases.medelement.com/disease/%D0%B3%D0%B5%D0%BC%D0%BE%D1%84%D0%B0%D0%B3%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%B0%D1%80%D0%BD%D1%8B%D0%B9-%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%84%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BE%D1%86%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B7-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9/15625

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев.

Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках.

Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено.

Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы.

Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги.

Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови.

Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и ЦНС. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см.

выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов.

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка.

Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%.

В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.

Источник: https://podari-zhizn.ru/node/7673

WikiMedikKonsult.Ru
Добавить комментарий